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data :  2016-10-13 文章出处 :  http://

CGRP抗体会成为偏头痛治疗的重磅炸弹吗?

 


疼痛治疗药物一直是小分子的天下,对于偏头痛也是如此。2016年9月28日,Amgen宣布Erenumab预防高频发作性偏头痛的首个三期临床达到主要终点,成为首个三期临床成功的偏头痛治疗抗体,有望为偏头痛治疗甚至疼痛治疗打开另外一扇门。

偏头痛与其危害性

偏头痛是一种头部单侧或双侧严重的搏动性且复发性头痛,每次疼痛持续时间4小时至72小时不等。偏头痛不仅仅是一种头痛,患者常常对声音、光照以及气味等外界环境异常敏感,并伴随恶心、视力模糊及呕吐等症状。

偏头痛患者发生缺血性卒中、心绞痛和短暂性脑出血均高于无偏头痛患者,研究揭示偏头痛是脑卒中的一项独立危险因素。偏头痛还与多种疾病共患,如癫痫、抑郁症及情感障碍等,还影响患者的认知功能及言语能力。


 

偏头痛为全球第三大流行性疾病。美国的发病率为12%,其中女性患者(18%)为男性患者(6%)的三倍,儿童患者为10%(性别差异很小),而中国的发病率约为9.3%。70-80%的患者具有家族发病使,最易发病的年龄为15-55岁。按照发病频率的不同,可分为发作性偏头痛和慢性偏头痛。大约30%的偏头痛患者为高频发作性偏头痛(发作天数为4-14天/月),8%的患者为慢性偏头痛(发作天数15天/月及以上)。

高频发作性偏头痛患者约占所有人口的3%,而慢性偏头痛约占所有人口的1%。高频发作性及慢性偏头痛严重影响患者的生活质量,给工作、日常生活及心情等带来极大的负面影响,严重时会使患者自残,为全球第六大致残性疾病。

偏头痛给社会带来严重的极大的经济负担,美国每年大约损失360亿美元,其中直接治疗费用为230亿美元,另外130亿美元由损失的1.13亿个工作日带来。中国偏头痛导致的直接损失约580亿元人民币,总损失高达3317亿人民币。

治疗方法及其缺陷

医学界对偏头痛的发作机理理解有限,严重阻碍了有效治疗方法的开发。以前认为是头部血管的扩张引起,这也是早期药物设计的基础。现在慢慢认为偏头痛是一种神经系统疾病,与神经通路及大脑中化学物质变化有关。目前偏头痛的治疗分为发作期药物治疗、间隙期预防性药物治疗和辅助治疗/非药物治疗。

一、发作期治疗

发作期治疗药物可分为非特异性药物和特异性药物。非特异性药物包括非甾体类抗炎药(布洛芬、对乙酰氨基酚、阿司匹林、萘普生等及其复方制剂)、巴比妥类镇静药及阿片类药物。非甾体类抗炎药对于偏头痛早期及轻中度偏头痛有一定疗效,在此情况下推荐作为一线治疗药物。由于巴比妥类镇静药及阿片类药物具有一定的成瘾性及药物过量头痛(MOH),故一般不推荐使用。非甾体类抗炎药具有胃肠道副作用及出血风险,限制了其长期及大剂量使用。

特异性药物包括曲坦类药物(如舒马曲坦、佐米曲坦及利扎曲坦等)及麦角胺类药物(如双氢麦角胺等)。曲坦类药物是目前发作期偏头痛患者最常使用的药物,也是目前唯一一类专门针对偏头痛开发的药物,其疗效优于麦角胺类。目前有多种给药方式可供选择,如皮下注射、鼻吸及片剂。Teva于2015年上市了舒马曲坦的离子渗透经皮给药系统贴片Zecuity,在患者顺应性上有较大提升,但是由于出现烧伤、烫伤等副作用,于2016年6月撤市。

曲坦类药物除了恶心、头晕等常规副作用外,还存在以下几个较大的缺点:(1)仅对30-50%的患者有较好疗效(2小时内响应);(2)24小时的复发率可达40%;(3)缺血性心脏病、脑血管、周围血管综合征患者禁用及冠心病风险;(4)使用频率(每月<10个剂量)限制了高频发作性及慢性偏头痛患者的使用。

二、间隙期预防性治疗

预防性治疗药物包括β阻滞剂(普萘洛尔、美托洛尔等)、钙离子通道阻滞剂(氟桂利嗪等)、抗癫痫药(丙戊酸钠、托吡酯等)、抗抑郁药(阿米替林等)及A型肉毒毒素(保妥适)。托吡酯(妥泰)和A型肉毒毒素(保妥适)是最有效的两种药物,但有效率都小于50%,保妥适是唯一FDA批准用于慢性偏头痛预防性治疗的药物。

妥泰存在共济失调及自杀倾向等严重副作用,而保妥适有毒素扩散的黑框警告,有可能导致致命的呼吸困难。2016年6月,CFDA发布A型肉毒毒素消费警示:使用其美容瘦脸等出现了一系列神经中毒症状并紧急送医,不当使用注射用A型肉毒毒素可能会引起肌肉松弛麻痹,严重时可能会引发呼吸衰竭、心力衰竭等危及生命健康的症状。


 

保妥适预防性治疗慢性偏头痛时,操作特别繁琐,需要在头面部的7块肌肉选择31个注射点,插入深度、注射点位置选择需要严格培训,否则可能导致致命的呼吸和吞咽困难、心力衰竭等。


 

三、辅助治疗/非药物治疗

主要有三种非药物治疗方式:生活方式调整、物理疗法及运动。生活方式调整包括头痛日记,记住引发头痛的环境因素;保持规律的饮食、饮水、睡眠习惯及减肥等。物理疗法包括针灸、按摩、压力管理、生物反馈及催眠疗法等。运动包括瑜伽、太极、跑步、游泳等。非药物治疗偏头痛效果因人而异、差异较大、难以评估,对慢性偏头痛的效果差于发作性偏头痛。

除此之外,偏头痛治疗仪也是一种选择。2014年3月FDA批准了比利时 STX-Med研发的经皮神经电刺激仪Cefaly用于预防偏头痛,微小电流刺激头部上方与偏头痛相关的三叉神经,53%患者表示效果满意。Cefaly形似孙悟空的“紧箍咒”,不过用途恰恰相反。


 

同年,FDA批准了eNeura研发的经颅磁刺激产品Spring TMS,使用单脉冲经颅磁刺激产生微电流使大脑中神经元去极化。用于治疗有先兆的急性偏头痛,使用后有38%的患者在2小时候偏头痛消失。

未满足的临床需求

一、精准诊断

偏头痛是一种常见的头痛,而头痛类别多达数百种,偏头痛的正确诊断并不高,在美国也小于40%。偏头痛的误诊会延误干预治疗的时机,从而给患者带来更大的伤害。偏头痛的诊断流程中,病人的自我描述占了绝大部分,辅助诊断手段(血液检查、脑电图、颅脑多普勒超生等)跟偏头痛的相关性很弱,目前缺乏生物标志物及特异性的诊断方法。开发偏头痛的生物标志物及特异性的诊断方法、对偏头痛按照分子病理进行细分、指导偏头痛的精准治疗是一项巨大的临床需求。

二、发作期治疗

曲坦类是发作期偏头痛治疗最有效的药物,但使用2小时后疼痛得到有效控制的患者仅约为30-50%,24小时复发率可高达40%,心脑血管风险及禁忌以及使用频率限制。第二代曲坦类药物一定程度上提升了有效性和降低了副作用,新剂型(静脉及皮下注射、口腔崩解片、吸入剂、栓剂及贴片等)使起效时间缩短(可30分钟起效)。高复发率、心脑血管禁忌及使用频率限制等还没有解决,这对于高频发作性及慢性偏头痛患者影响更大,因此这方面还存在较大的临床需求。

三、预防性治疗

高频发作性及慢性偏头痛患者可从预防性药物治疗中获益。目前的预防性药物存在疗效较差(妥泰完全缓解率仅为6%,而保妥适在6个的治疗中仅有47%的患者偏头痛天数降低50%)、副作用严重(如妥泰存在共济失调、自杀风险,而保妥适存在神经中毒、致命的呼吸和心脏衰竭等)及患者顺应性差(妥泰需要每天口服早晚各一次至少三个月,保妥适每次需要打31针)等问题。

对于高频发作性及慢性偏头痛患者,在美国仅仅只有12%左右的患者采用预防性药物治疗。特别是对于慢性偏头痛患者,FDA仅批准一种具有较大安全性风险的药物。在中国,使用预防性药物治疗的患者比例更低,预防性药物选择极为有限,仅氟桂利嗪批准用于偏头痛预防性治疗,妥泰及保妥适均未批准。因此,高频发作性及慢性偏头痛患者的预防性治疗药物是一项未满足的临床需求。

Botox的案例真实地反映了预防性治疗药物的强劲需求。Allergan的Botox以除皱及瘦脸美容闻名于世,1992年Dr. William Binder发现其有缓解偏头痛的作用并于 2010年10月被FDA批准用于预防性治疗慢性偏头痛。从2013年开始Allergan以“I don’t want to lie down(我不想倒下)”为广告词大力宣传其预防慢性偏头痛,不再主攻除皱美容。Botox在2015年Q2开始成为Allergan销售额最高的品种,2015年全年销售额接近20亿美元,2016年H1超过13.5亿美元,销售额的极速增长很大一部分来源于预防性治疗慢性偏头痛。

 

近几年跨国企业加速布局偏头痛市场从另一个侧面反映了该领域存在为满足的临床需求。

2015年8月,Allergan从Merck以首付2.5亿美元加最高达9.65亿美元里程金及利润分成的代价,购入了2个处于早期临床的口服小分子CGRP(降钙素基因相关肽)受体抑制剂MK-1602(ubrogepant,发作期治疗)和MK-8031(atogepant,预防性治疗)。

2014年6月,Teva以2亿美元首付加6.25亿美元里程金的方式并购Labrys,获得了处于临床2b期的CGRP抗体LBR-101(即TEV-48125)用于预防高频发作性及慢性偏头痛,并预计可获得20-30亿美元的销售峰值。同年1月,Teva以1.44亿美元收购了NuPathe获得了舒马曲坦的离子渗透经皮给药系统贴片Zecuity,减少偏头痛患者发作期治疗时的恶心呕吐等副作用,提升患者顺应性。

2011年,礼来以1800万美元的价格将手中的CGRP抗体LY2951742(Galcanezumab)卖给了Arteaus,根据收购协议当该项目到达临床II期时,礼来将回购该药物,最终2014年礼来以5710万美元重新收购了该项目,在此过程中风投Altas Venture公司和OrbiMed公司获得了巨额投资回报。

2015年9月,诺华与Amgen达成协议共同开发Amgen的CGRP抗体AMG334(Erenumab),加入偏头痛预防性治疗领域的竞争。

CGRP及其受体的拮抗剂

降钙素基因相关肽(calcitoningene-related peptide, CGRP)是由三叉神经节初级感觉神经元末端释放的由37个氨基酸残基组成的神经肽,在偏头痛过程中其含量会显著升高,具有启动、调节、传递偏头痛信号和增强敏感性的作用。CGRP靶点是现今治疗偏头痛的最热门靶点,国际头痛协会主席、梅奥诊所的神经科学家David Dodick认为CGRP是迄今发现的对抗偏头痛的最佳靶标。


 

一、小分子CGRP受体拮抗剂

2010年前后CGRP受体的小分子拮抗剂(Gepant类)研发非常火热,是一个经过充分验证的靶点,疗效可与曲坦类药物比肩,而且由于不会收缩血管,因此没有曲坦类药物的使用禁忌。

各家的Gepant类药物在开发先后出现了一系列问题。如Olcegepant (BIBN-4096BS)只能注射使用;Telcagepant (MK-0974) 在三期临床出现肝毒性。MK-3207在临床中出现延迟的肝功能异常。Rimegepant (BMS-927711) 及BI 44370 TA 等也出现默克类似的问题。目前仅存Allergan从默克收购的2个小分子(ubrogepant、atogepant)还在继续开发外,其他的都已经销声匿迹。肝毒性与小分子拮抗剂的结构有关,Ubrogepant及Atogepant的结构与有肝毒性的Gepant类不同,也许可以摆脱其他Gepant类药物失败的命运。

二、CGRP及其受体的抗体

在CGRP受体拮抗剂开发早期,对于CGRP受体的分布以及对于药物是否需要穿过血脑屏障(BBB)发挥抗偏头痛作用没有定论。Telcagepant穿过BBB的部分很少,但仍然有很好的抗偏头痛作用。另外,舒马曲坦穿过BBB的能力也有限,而第二代曲坦类药物穿过BBB的能力增强后并没有显示比舒马曲坦更好的疗效。因此目前认为CGRP受体在中枢神经系统之外,三叉神经节位于BBB之外,药物不用穿过BBB而主要在中枢神经系统之外发挥抗偏头痛作用。这些证据为CGRP抗体及CGRP受体抗体的研发提供了理论基础,而这些抗体显示疗效又进一步增强了该推论。

基本信息

抗体相对小分子来说一般具有更高的特异性(脱靶效应低)、更高的亲和性、更长的半衰期以及不会在肝脏进行代谢,因此在保证有效性的同时不会出现Gepant类的肝毒性,并能显著延长用药间隔,提高患者顺应性。

目前有四家公司CGRP靶点的抗体药物进入三期临床,分别是安进/诺华的AMG334(Erenumab)、礼来的LY2951742(Galcanezumab)、Teva的TEV-48125和Alder的ALD403。国内目前仅有君实生物公布了CGRP靶点抗体JS010,目前处于临床前研究阶段。

表一、在研抗体基本情况


注:FEM,高频发作性偏头痛;CM,慢性偏头痛;CH,丛集性头痛

安进/诺华的Erenumab为CGRP受体的抗体,选择了与Gepant类小分子相同的靶点,而另外几家的抗体都为CGRP抗体。ALD403最初开发的剂型给药方式为静脉注射,在其他几家皮下注射开发成功后,目前Alder也在开发皮下及静脉注射剂型,但显然已经慢了半拍,同时也意味着前期某些临床试验需要重新设计再来一次。礼来的Galcanezumab除了开发高发作性及慢性偏头痛适应症以外,还在开发丛集性头痛适应症。丛集性头痛主要发生在眼部周围,大约影响0.2%的人口,男女发病比例约为3:1。

临床疗效

目前四家公司CGRP靶点的抗体都有较为全面的二期临床数据,临床结果对比如下。

表二、二期临床结果比较


*,表示偏头痛天数减少比例;**,表示偏头痛天数降低一定程度时相应的患者比例

由于不同候选药物入组患者的本底偏头痛天数不一致,采用偏头痛天数降低的绝对值难以进行比较,按照偏头痛天数的降低比例进行比较可能更加合适。上表中需要注意不同候选药物的给药频率、治疗周期及评价时间不尽相同。ALD403是3个月注射一次,而其他三个候选药是每月注射一次。Erenumab治疗周期为12个月,而其他三个候选药的治疗周期为3个月。另外,ALD403是整个治疗周期与入组前进行比较,而另外三个候选药是治疗周期的最后一个月与入组前进行比较。

四种候选药物没有头对头做临床试验,很难评价孰优孰劣。不过根据数据,Erenumab可能是效果最差的一个,因为用药12次治疗一年才与ALD403用药一次治疗3个月的疗效相当。另外考虑到Erenumab是最后一个月才进行评价,而ALD403是全治疗周期进行评价,因此Erenumab用药12次治疗一年可能还达不到ALD403用药一次治疗3个月的疗效。同样,TEV-48125优于Galcanezumab,因此要疗效排序可能是ALD403> TEV-48125>Galcanezumab>Erenumab,ALD403有可能成为best in class药物。

真正要分出胜负还需要三期临床结果。对于高频发作性偏头痛,9月28日安进/诺华公布了Erenumab预防性治疗高频发作性偏头痛的三期临床初步结果,显示用药组比对照组多减少了1.1天偏头痛天数。这1.1天的差别可能不算好,要知道妥泰的差别是1.3天,而TEV-48125在二期临床时的差别是2.4-2.5天。这是否也说明了CGRP受体的抗体效果不如CGRP抗体?值得进一步探索。

对于慢性偏头痛,TEV-48125在一项二期临床中,比安慰剂多降低的偏头痛天数为1.84-1.96天,而Botox比安慰剂多降低的天数为1.85天,因此TEV-48125略优于Botox。

安全性及患者顺应性

目前四个候选药物的临床试验均未发现严重不良反应,常见的不良反应为疲劳、上呼吸道感染及恶心等轻中度副反应。对于给药途径,ALD403是静脉注射而其他都是皮下注射,因此患者顺应性较差,不过ALD403仅需要3个月用药一次,可在一定程度上弥补给药途径的不足。另外,Alder目前在开发皮下注射剂型,如果开发成功,ALD403可能成为患者顺应性最好的药物。

CGRP是一种潜在血管舒张因子,因此抑制CGRP有导致血管收缩导致心血管风险的可能,特别是与发作期治疗药物曲坦类联用的时候。Teva在一项264人参与的2b期临床实验中,发现单用CGRP抗体(即TEV-48125)或与曲坦类药物联用都不会改变血液动力学,排除导致心脑血管风险的担忧。

药物经济性

Erenumab 、TEV-48125和Galcanezumab采用都是传统的哺乳动物发酵平台,而 ALD403采用的是毕赤酵母抗体生产平台(MabXpress),因此其生产抗体的效率更高、成本更低。再加上三个月用药一次,累加下来成本优势更加明显。对于起效时间来说,TEV-48125宣称可在一周内起效,ALD403宣称可在一个月内起效,Erenumab可能是起效最慢的。起效越快,对于减少发作期偏头痛药物的使用更明显。 

展望

CGRP及其受体的抗体是目前最优的预防偏头痛的在研药物,上市几无悬念,最早可能在2018年上市,有可能成为半个世纪以来偏头痛治疗首个新机理药物。目前四个候选药物均有多项临床试验正在进行中,竞争白热化,Evaluate Pharma预测2020年该类抗体销售额将超过25亿美元。另外,CGRP有可能成为偏头痛的生物标志物,有望开启偏头痛的精准治疗时代,目前礼来已经登记了该项临床试验。

考虑到临床疗效、患者顺应性以及药物经济性,就像Alder所宣称的那样,ALD403可能最晚上市但可能成为同类最优药物。CGRP抗体是迄今为止唯一一个专门针对预防性治疗慢性偏头痛而设计的药物,有望打破Botox在该适应症的垄断地位,为患者提供更加优秀的药物。药物的设计、生产、临床使用及病人细分等方面的差异化都可能成为开发同类最优药物的钥匙,值得仔细思考。(来源:生物制药)