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案例

data :  2014-01-23 文章出处 :  

Nature:全面解析宫颈癌突变基因图谱

 

 

        宫颈癌是女性中的第二大癌症,在发展中国家尤其常见,因为在那里早期筛查还不普遍。人们发现,几乎所有的宫颈癌病例都与 HPV 有关。为此,人们希望能够通过接种 HPV 疫苗,逐渐减少宫颈癌的发生。


         论文资深作者、Dana-Farber 癌症研究所的Matthew Meyerson 教授表示:“人们常常会问,在不同人群之间,特定癌症是否存在差异?现在,至少在我们研究的两个群体中,宫颈癌都源自于 HPV 与基因组的相互作用。”


         利用全外显子组测序、全基因组测序和转录组测序,研究人员对挪威和墨西哥的 115 个宫颈癌患者进行了研究。他们将宫颈癌肿瘤与健康组织的基因组数据进行比较,以寻找导致癌症发展的体细胞突变。研究鉴定了 13 个对宫颈癌影响显著的基因突变,其中有两个突变从未在任何癌症中出现过。


        值得注意的是,研究发现宫颈癌与 ERBB2 基因中的点突变有关。 ERBB2 是乳腺癌中的常见癌基因,但此前人们并未将它与宫颈癌联系起来。目前,FDA已经批准了针对 ERBB2 基因的乳腺癌治疗药物,这一药物将有望对宫颈癌患者提供帮助。


         此外,研究人员还在宫颈癌中发现了 MAPK1 基因的突变。 MAPK1 是 MAP 激酶信号通路的一部分,这一基因互作网络参与了细胞生长的调控。人们曾经发现,该信号通路中的其他基因突变会引发癌症,但这是首次发现 MAPK1 突变也与癌症有关。研究指出,与 MAP 激酶信号通路中的其他基因一样, MAPK1 也可以成为癌症治疗的靶标。


         这项研究向人们展示,宫颈癌中的许多突变发生在免疫系统的相关基因上。此前有研究指出,帮助机体区分敌我的 HLA-A 基因发生突变,会引起肺鳞癌。而这项研究发现,同一复合体上的另一个基因 HLA-B ,与宫颈鳞状细胞癌有关。这说明免疫系统受到破坏,对癌症进程的作用非常大。


         众所周知, HPV 感染是宫颈癌的一个主要风险因子。人体在受到 HPV 感染后,免疫系统会尝试将其清除。如果此时病毒仍逗留在体内,就会插入人体基因组,最终导致癌症发生。研究人员鉴定了 HPV 插入基因组的位点,进一步阐明了 HPV 在宫颈癌中的关键作用。他们认为病毒能够提高突变基因的活性,驱动癌症的发展。


原文链接:

       Landscape of genomic alterations in cervical carcinomas.

ABSTRACT


      Cervical cancer is responsible for 10–15% of cancer-related deaths in women worldwide1, 2. The aetiological role of infection with high-risk human papilloma viruses (HPVs) in cervical carcinomas is well established3. Previous studies have also implicated somatic mutations in PIK3CA, PTEN, TP53,STK11 and KRAS4, 5, 6, 7 as well as several copy-number alterations in the pathogenesis of cervical carcinomas8, 9. Here we report whole-exome sequencing analysis of 115 cervical carcinoma–normal paired samples, transcriptome sequencing of 79 cases and whole-genome sequencing of 14 tumour–normal pairs. Previously unknown somatic mutations in 79 primary squamous cell carcinomas include recurrent E322K substitutions in the MAPK1 gene (8%), inactivating mutations in the HLA-B gene (9%), and mutations in EP300 (16%), FBXW7 (15%), NFE2L2 (4%), TP53 (5%) and ERBB2 (6%). We also observe somatic ELF3 (13%) and CBFB (8%) mutations in 24 adenocarcinomas. Squamous cell carcinomas have higher frequencies of somatic nucleotide substitutions occurring at cytosines preceded by thymines (Tp*C sites) than adenocarcinomas. Gene expression levels at HPV integration sites were statistically significantly higher in tumours with HPV integration compared with expression of the same genes in tumours without viral integration at the same site. These data demonstrate several recurrent genomic alterations in cervical carcinomas that suggest new strategies to combat this disease.

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