大事记一：

肿瘤液体活检新突破：高通量甲基化无创检测新技术

    液体活检技术的出现，标志着人类在攻克癌症的道路上又前进了一大步。

2017年3月7日，美国加州大学圣地亚哥分校(UCSD)张鹍教授团队在《Nature Genetics》 上发布最新力作，世界首创高通量甲基化无创检测新技术，未来可以用于癌症无创早筛与溯源。此项研究利用癌症标记物和组织特异性CpG甲基化模式的双重信号来检测和定位癌症。

这是一种新型液态活检技术，该技术不仅可以在癌症早期进行检测，而且能够实现组织定位。当癌症在身体中形成时，它与正常细胞竞争营养和空间，并导致正常细胞的死亡。而当正常细胞死亡时，它们将其DNA释放到血液中，因此研究者们可以通过这些DNA识别受影响的组织。由于身体中的每个组织都有其独特的甲基化形式，所以可以根据该特性来对组织进行定位。在该新方法中，组织的定位是通过筛查CpG甲基化单倍型（CpG methylation haplotypes）标签实现的。

张鹍教授的这项研究具有突破性的意义。肿瘤ctDNA液体活检与甲基化检测的全新组合，会重新修改我们对“肿瘤早筛”这一概念的认识，相关的产业前景也令人激动。

大事记二：

《Nature》同时发表两篇文章：抗癌个性化疫苗首次在临床试验中取得成功

2017年7月5日，美国波士顿达纳-法伯癌症研究所Catherine Wu教授团队和德国缅因兹大学Ugur Sahin团队的研究成果同时发表在《Nature》杂志上：他们分别宣布了两项临床I期试验结果，针对不同肿瘤突变定制的个性化疫苗在黑色素瘤患者治疗中大获成功。这是首次在临床试验中取得成功的癌症疫苗研究报道：根据个人特定的癌症突变定制的疫苗能够在少数患者中成功地避免肿瘤复发。这两篇论文有力地表明了病人从临床试验中获益。

Catherine Wu教授团队的临床试验结果显示，接种疫苗的6名黑色素瘤患者中，有4个人体内的肿瘤完全消失，并且在32个月内没有复发。另外2个人的肿瘤仍然存在，不过在接受了辅助治疗之后，他们体内的肿瘤也完全消失。而Ugur Sahin团队的结果显示，在13位接种疫苗的患者中，有8个人体内的肿瘤完全消失，并且在23月内没有复发。另外5名患者由于接种疫苗时肿瘤已经扩散，有2个人出现肿瘤缩小，其中1个人接受辅助治疗后体内的肿瘤完全消退。

原理上来看，这种疫苗类似于用来对付传染病的疫苗：在此情况下，外来入侵者的独特成分——癌细胞与刺激免疫反应的药物混合在一起。将混合物注入病人体内，以期引发足以抵抗入侵者的免疫攻击。

此次发表的两项研究，证实了这种方法的巨大潜力。一些大的制药公司已经开始了相关试验。而个性化疫苗是否适用于其它类型的癌症，如何与其它疗法更好地结合，这些问题也将会随着接下来一大波临床研究的开展而得到解答。

大事记三：癌基因蓝图绘制成功，或能推动个体化医疗的进程

2017年8月发表在《Science》杂志上的一篇文章中，研究者们绘制出了与主流癌症相关的病理学基因蓝图，展示了每个蛋白表达水平的差异究竟会对患者的生存期产生怎样的影响。这一蓝图的成功绘制将助力于精准医疗与个体化癌症治疗的发展。

这一蓝图是基于对8000名患者的17种主要癌症类型进行分析而得出的，此外还加入了患者的存活数据。利用超级计算机技术，总共能够对2.5PB的数据进行分析，并声称超过900000份存活图表，它们详细地描述了体内蛋白质以及RNA的表达差异与患者临床存活时间的关系。

这项研究与以前的癌症相关研究都不相同，它并没有专注于癌症特有的突变，而是对癌症相关突变引发的下游效应进行了系统性的分析。第一次发现了基因的表达差异对于患者寿命的影响，这就是“大数据”在临床研究中的意义。它也提醒研究者们要时刻注重数据的共享与相互学习。

这些数据表明，对癌症患者建立基因组规模的个体化代谢模型有助于发现与肿瘤生长相关的关键基因。研究者们希望这一蓝图的问世能够帮助研究者们发现与癌症个体化治疗相关的生物学标志物。

大事记四：

鼻咽癌早期筛查重大突破：诊断敏感性和特异性超过97%

2017年8月11日新闻报道，华人科学家卢煜明（ Dennis Lo）的团队在《新英格兰医学杂志》（IF高达72.4）发表论文，用2万多人的临床试验，证明了一种无创筛查鼻咽癌的有效方法，敏感性97.1%，特异性98.6%。

卢教授通过液体活检技术筛查了约2万名男性，筛查出携带病毒DNA 的1112人，占5.5％，其中309人还在一个月后就进行了基因筛查检测，最后通过内镜和MRI确认后，34人出现癌症。本次筛查出的患者中，71%是癌症初期，20%是五年内接受过鼻咽癌治疗的，这证明了液体活检对于早期发现癌症的作用。三年后，除了一个病人外，所有的病人都活了下来，在接受标准放疗后没有癌症的迹象。

卢煜明教授表示：“这是一个可以拯救生命的进步。”现实中，绝大部分鼻咽癌患者都是在症状出现后才去检查，而这项检查能有效将鼻咽癌发现期数由晚期推向极早期，大幅改善发病率及死亡率。

大事记五：

GWAS荟萃分析：发现75个与乳腺癌风险相关的新位点

2017年10月《Nature》和《Nature Genetics》发表两篇论文，介绍了与乳腺癌风险上升相关的遗传变异。人们希望全基因组关联研究能够改进该疾病的筛选、早期检测和治疗。

乳腺癌风险受遗传影响，虽然之前已知105个遗传区域与乳腺癌相关，但是它们对于患病风险的影响在很大程度上仍未可知。英国剑桥大学的Douglas Easton及同事采用一种新型靶向基因型分型阵列，比对了乳腺癌女性和未患乳腺癌女性的基因组，鉴定出了65个与乳腺癌风险相关的新遗传区域。《Nature》论文报告称，它们可以解释18%的家族性乳腺癌相对风险。

在《Nature Genetics》论文中，澳大利亚维多利亚州癌症协会的Roger Milne及同事重点研究的是乳腺癌的一个特别亚型，他们比对了雌激素受体阴性肿瘤女性、BRCA1易感基因携带者和对照组被试的基因组，鉴定出了10个与雌激素受体阴性乳腺癌风险相关的新位点。加上之前已报告的位点，它们共同可以解释该乳腺癌16%的家族性风险。

这两篇文章的成果来源于由六大洲、300多个不同的机构、550名研究者组成的“OncoArray Consortium”的努力。他们总共分析了27万5千名妇女的遗传数据，其中14万6千人被诊断出患有乳腺癌。这些发现增加了研究者对乳腺癌遗传基础的认识。除了确定新的基因变异，也证实了先前怀疑的许多基因变异。

大事件六：

基因编辑突破性成果：实现了在RNA水平的单碱基编辑

2017年10月25日，来自哈佛大学化学与化学生物学系、HHMI以及Broad Institute的David Liu教授实验室在《Nature》杂志上以长文形式发表了题为“Programmable base editing of A•T to G•C in genomic DNA without DNA ”的突破性成果，报道了一种新型腺嘌呤碱基编辑器 (ABE)，它可以将A•T碱基对转换成G•C碱基对，加之此前报道的将G•C碱基对转换成T•A 碱基对的成果，该技术首次实现了不依赖于DNA断裂而能够将DNA四种碱基A、T、G、C进行替换的新型基因编辑技术。这一突破性技术成果在未来将有望更广泛用于纠正某些引起遗传疾病的单碱基突变，摆脱了以往仅限于将G•C碱基对转换成T•A 碱基对的束缚。

David Liu实验室的研究还表明，ecTadA-dCas9碱基编辑器对细菌细胞和人类细胞的DNA均有效。且在人类细胞中，它们能够在大范围的目标区域内引入预期遗传突变，效率约为50%，高于任何其它基因组编辑方法的效率，而且几乎无任何不良副作用，如随机插入、删除或其它突变等。因此，该工具的问世将为今后大范围内治疗点突变遗传疾病提供了极大的便利。

2017年12月21日，David Liu又在《Nature》杂志发表了一项基因编辑突破成果。利用携带了“魔剪”CRISPR的油脂递送系统，科学家们成功破坏了导致小鼠耳聋的基因突变。这或将使治疗遗传性耳聋迎来转折点。

大事件七：

基因治疗临床试验大获成功，延长15名患儿生命

2017年11月2日《NEJM》以头条的形式刊登了一项里程碑式的临床结果：基因疗法成功延长了15名身患严重遗传性疾病——1型脊髓性肌萎缩症（SMA1）患儿的生命，让他们有机会重获健康。

脊髓性肌萎缩症是一类会导致肌肉无力、萎缩的罕见运动神经元性疾病，由运动神经元存活1号基因（SMN1）突变引发。其中1型SMA发病于婴儿时期，这一发病率约为万分之一的遗传病缺乏有效、根本的治疗手段，患儿通常活不过2岁，或者在2岁时就已经完全依赖于人工呼吸机。

由美国儿童医院、AveXis公司、俄亥俄州立大学医学院合作开展的首个针对SMA的临床试验给大家带来了新希望。科学家们成功开发出替换突变基因的基因疗法（AVXS-101），能够弥补患者体内缺乏的SMN蛋白（神经细胞存活的必要蛋白）。2016年，AVXS-101曾获FDA突破性疗法认定。

他们以修改版的腺相关病毒载体9 （AAV9）作为载体，通过静脉注射方法将正常的SMN基因运送至15名患者体内。其中，3名患者接受了低剂量治疗，12名患者接受高剂量治疗。值得注意的是，这一载体可以跨越血脑屏障，直接将基因传递给运动神经元。

在临床Ⅰ期试验结束后，所有接受治疗的患者都跨过了20个月的生死大关，且在安全性、耐受性上都表现良好。首个针对SMA的临床试验再一次让大家看到基因疗法的潜能。更重要的是，它展现了高剂量病毒载体治疗神经系统疾病的可行性，有望推进帕金森、巨轴索神经病等其他神经、肌肉疾病的新尝试。基因疗法带来的并不是温和改善，而是根本性变革。

大事件八：

北大学者历时7年刷新DNA测序精度、国内测序技术再创新高

2017年11月6日北京大学黄岩谊教授带领的团队在《Nature Biotechnology》期刊上发表文章介绍了一种纠错编码（ECC）测序法，ECC测序法采取一种独特的边合成边测序（SBS）策略，利用多轮测序过程中产生的简并序列间的信息冗余，大幅度增加了测序精度。ECC测序提供了单端、无错误的序列，高达200bp。该测序方法从根本上提高了测序方法本身的精度，打破了国外在基因测序领域的技术垄断。这一工作从启动到发表，历时7年，文章的7位作者均来自北京大学北京未来基因诊断高精尖创新中心。  

这标志着我国学者已成功刷新DNA信息解读的精确程度，从根本上提高了测序方法本身的精度，打破了国外在基因测序领域的技术垄断，极大推动了我国生命科学与医学的研究发展，同时今后有望为婴儿突变基因、循环肿瘤DNA等测序临床医学应用的进一步发展提供更好的工具。

大事件九：

science破解DNA复制速度如何调控，利用DNA复制节律杀死癌细胞

2017年11月10日的《Science》期刊上，来自丹麦哥本哈根大学的研究人员发表了一篇名为“Redox-sensitive alteration of replisome architecture safeguards genome integrity”的文章，揭示了人体DNA复制过程中，可以减缓DNA复制速度的关键蛋白。

人的细胞在一生当中都会通过分裂产生新的细胞。在这个过程中，稳定地甚至是有节律地供应DNA构成单元（building block）是产生新的DNA所必需的。研究人员首次展示了人细胞如何精确地调节这个过程从而确保它不会发生差错和导致疾病，他们还展示了如何能够操纵这种节律，并且指出这一点在未来如何被用来杀死癌细胞。

在对癌细胞的研究中，科研人员发现PRDX2蛋白是一种重要的调节因素。如果截断了ROS传递的化学信号，细胞的复制过程将不能减慢，而这则会导致癌细胞的死亡。这是人类第一次从这个视角出发，发现并杀死癌细胞。

大事件十：

人类首例基因编辑治疗实施，有望治愈相关疾病

     美国时间2017年11月13日，科学家首次尝试在人体内进行基因编辑，以便永久性改变人类基因来治愈疾病。

该临床试验在美国加利福尼亚完成，受试者是 44 岁的 Brian Madeux。Madeux 患有一种叫做“亨特综合征”（Hunter syndrome）的代谢性疾病，这是一种由于基因突变导致的遗传性疾病。由于他体内缺乏IDS酶，因此原本应被降解掉的有毒代谢产物会在细胞内不断累积，给心脏、骨骼、大脑等器官带来毁灭性的影响。许多患者会在成年前离开这个世界。

由Sangamo带来的SB-913是一款创新基因疗法，它应用了Sangamo的锌指核酸酶（ZFN）基因组编辑技术，将正确的基因插入到肝细胞基因组里的特定位点。为了将这款疗法的作用范围限制在肝细胞内，负责递送ZFN和正确基因的AAV载体能靶向肝脏。来到肝脏后，ZFN能特异地在肝细胞内启动，并识别、结合、切断白蛋白基因里的特定位点。利用细胞天生的DNA修复机制，肝细胞可以把编码正常IDS的基因插入到该位点。研究人员表示，只要有1%的肝细胞能够被基因改造，产生的酶就足以控制病情。

这一次，基因编辑以一种更精确的方式在人体中发挥功能。在向人体输送正确基因的同时还加上了小小的分子“医生”，可以将新基因精确的放到目标位置。

基因疗法无法逆转布莱恩身体已有的损伤。但一旦见效，它就有望让布莱恩避免身体的进一步受损。